Ein bremsepedal for tarmkreft

Nye funn viser at eitt gen er nok for å snu utviklinga av tjukktarmskreft.

For å finne betre behandling for pasientane treng vi meir kunnskap om den stegvise prosessen som styrer kreftutvikling.

Kreft som ein racerbil

Ein av metaforane for å beskrive kreftceller er ein racerbil ute av kontroll. Uttrykka gass og brems vert nytta om gen som styrer celledelinga, dei som aukar farten, og dei som bremsar opp. Vanlege celler har ein god balanse mellom desse to, og ein jamn fart for vekst og deling.

Mutasjonar kan resultere i at gasspedalane vert overaktive eller at bremsane mistar funksjonen sin. Dette gir ei kreftcelle ein anledning til å starte å utvikle seg mot ein kreftsvulst.

Gass og brems for tjukktarmskreft

Fleire mutasjonar er nødvendige for at ein kreftsvulst skal vekse, men det har til no vore uklårt kva rolle dei ulike mutasjonane speler for å drive kreftutviklinga.

No viser ein ny studie frå The Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York at å skru på eit bestemt bremsegen kan få kreftcellene til å forsvinne.

I ein artikkel publisert i tidsskriftet Cell den 18. juni har Scott Lowe og forskargruppa hans undersøkt gasspedalar og bremsegen som er viktige for tjukktarmskreft.

Scott Lowe er interessert i å finne ut korleis ulike mutasjonar samarbeider for å utvikle ein kreftsvulst, og identifisere nye terapeutiske strategiar for denne kreftsjukdommen. Foto: The Memorial Sloan Kettering Cancer Centre
Scott Lowe er interessert i å finne ut korleis ulike mutasjonar samarbeider for å utvikle ein kreftsvulst, og identifisere nye terapeutiske strategiar for denne kreftsjukdommen. Foto: The Memorial Sloan Kettering Cancer Centre

Skru genet av, og så på att

Lowe og kollegaene hans nytta mus med ein reversibel AV/PÅ-knapp for eit svært viktig bremsegen, kalla APC. Hjå menneske med tjukktarmskreft er APC mutert i over 80% av tilfella, så det er svært viktig å forstå dette genet i detalj.

AV/PÅ-knappen for bremsegenet APC er designa slik at den berre fungerer i tarmcellene til musene, og vert aktivert av eit stoff i maten til dyra.

Då APC vart skrudd av såg forskarane ei rekke små klumpar i tarmane til musene. Slike celleklumpar vert også kalla polyppar, og er tidlege stadium av kreftsvulstar, der den vanlege kontrollen av celledeling og vekst er borte.

Svært overraskande såg forskarane at om APC vart skrudd på att forsvann polyppane. Då bremsegenet vart re-aktivert forsvann dei tidlege kreftcellene, og etter nokre veker såg tarmen frisk ut.

Fleire overraskingar

På eiga hand var ikkje tap av bremsegenet APC nok for at polyppane i musene skulle utvikle seg til farlege svulstar. Dette er også sanninga for tjukktarmskreft hjå menneske. Hjå ein rekke pasientar finn ein i tillegg til mutasjonar i APC, også mutasjonar i gasspedalen KRAS eller i bremsegenet P53.

Då forskarane undersøkte mus med mutasjonar eitt av desse to gena, i celler som også hadde skrudd av APC, såg dei at svulstane vart større og meir aggressive enn før. Då forskarane skrudde på att APC, vart dei enno ein gong overraska over at svulstane forsvann, og tarmcellene fann tilbake til eit vanleg og friskt vev. Desse musene vart verande friske over lang tid, sjølv om tarmcellene framleis hadde mutasjonar i KRAS eller P53. (Sjå illustrasjon)

Når bremsegenet APC vert skrudd av kan ei vanleg celle utvikle seg til eit forstadium til kreft. Mutasjonar i andre viktige gen, til dømes gasspedalen KRAS eller bremsegenet P53, gjer at cella kan verte til ein farleg kreftsvulst. Dersom APC vert skrudd på att kan cellene finne tilbake til sin vanlege identitet og kreftsvulsten forsvinn.Illustrasjon: Åsmund Eikenes.
Når bremsegenet APC vert skrudd av kan ei vanleg celle utvikle seg til eit forstadium til kreft. Mutasjonar i andre viktige gen, til dømes gasspedalen KRAS eller bremsegenet P53, gjer at cella kan verte til ein farleg kreftsvulst. Dersom APC vert skrudd på att kan cellene finne tilbake til sin vanlege identitet og kreftsvulsten forsvinn.Illustrasjon: Åsmund Eikenes.

-Det faktum at kreftceller med fleire genetiske endringar kunne verte til normale celler med normal funksjon var ikkje forventa, og eit svært overraskande resultat, skriv Scott Lowe i ein epost.

Kven styrer showet?

Det har tidlegare vore uklårt korleis dei ulike mutasjonane samarbeider om å halde ved like kreftceller. Kva gen er ansvarlege for å vedlikehalde kreftcellene som kreftceller, og kva gen er viktige for at det vert ein farleg kreftsvulst?

Dei nye resultata frå laboratoriet til Scott Lowe viser at det er APC som er den kritiske faktoren som gjer ei tarmcelle til ei kreftcelle.

Sjølv om både KRAS og P53 er viktige markørar for prognose og behandling, ser det ut til at dei speler støttefunksjonar i sjølve utviklinga av tjukktarmskreft.

Ikkje berre lokale svulstar?

Når kreftcellene spreier seg til andre stader i kroppen, kalla metastase, vert det vanskelegare å behandle kreftpasientane. På dette punktet er prognosane for å overleve dårlegare enn dersom det berre er ein lokal svulst i tarmen. Kanskje kan den same teknikken med å skru på att bremsegen vere nyttig for denne pasientgruppa?

-Vi er spente på å avklare om å re-aktivere APC også kan vere effektivt for metastasar, seier Lowe.

Eit nytt mål for kreftbehandling

-Studien vår gir ein tydeleg validering av APC som mål for behandling av tjukktarmskreft, og eg håpar det vil auke intensiteten i forsking og farmasøytisk industri for å handtere dette problemet, seier Lowe.

Dette er ikkje eit enkelt mål. For at ein slik terapi skal fungere må forskarane finne ein måte å gjere genetiske eller andre medisinske behandlingar i akkurat berre kreftcellene. Musene nytta i dette forskingsprosjektet har omfattande og permanente, genetiske endringar allereie før kreftsvulstane oppstod, eit scenario som ikkje kan overførast til oss menneske.

-Vi vil gjerne finne strategiar for å aktivere den same responsen med å skru på APC på ein terapeutisk relevant måte, avsluttar Lowe.

Forskarane har framleis ein lang veg å gå. Men målet er klart: betre behandling og færre dødsfall grunna tjukktarmskreft. 

 

Referanse: Dow, L.E., O'Rourke, K.P., Simon, J., Tschaharganeh, D.F., van Es, J.H., Clevers, H., and Lowe, S.W. (2015). Apc Restoration Promotes Cellular Differentiation and Reestablishes Crypt Homeostasis in Colorectal Cancer. Cell 161, 1539-1552.

(Forsidefoto: Colourbox)