Stamceller kommuniserer via nanotuber

- Jeg har sett på slike stamceller i over ti år, nesten hver dag, og har gått glipp av dette! sier Yukiko Yamashita.

Yamashita og kollegaene hennes ved Universitetet i Michigan har nettopp publisert en studie som viser at stamceller bruker nanotuber for å kommunisere med andre celler.

Stamceller i bananfluetestikler 

Yukiko Yamashita har ledet studien om nanotubene. Foto: John D. & Catherine T. MacArthur Foundation
Yukiko Yamashita har ledet studien om nanotubene. Foto: John D. & Catherine T. MacArthur Foundation

Gruppen til Yamashita forsker på stamceller i testiklene til bananfluehanner. Fluene er billige, stamcellene er enkle å observere i mikroskopet, og cellene er også enkle å manipulere. Like viktig er det at mange av resultatene de har oppdaget også er gjeldene for stamceller hos oss mennesker.

I hver av de to bananfluetestiklene finnes 8 til 10 stamceller, organisert som kronbladene på en prestekrage. I midten sitter det en annen gruppe celler, på fagspråket kalt en hub. Hubcellene produserer signalmolekyler som er viktige for at stamcellene skal fortsette å være stamceller.

Å begrense signalene

Når stamcellene deler seg, får de to dattercellene ulike oppgaver. Den ene av de to cellene begynner spesialsiering for å bli en spermcelle, mens den andre blir den nye stamcellen, godt festet til hubcellene.

Et av mysteriene er hvordan hubcellene bare signaliserer til de mest nærliggende stamcellene.

Hvordan begrenses signalmolekylene slik at de bare påvirker akkurat de cellene som ligger tettest inntil hubcellene? 

Kreativitet og erfaring

Noen ganger ligger gjennombruddene godt gjemt, selv for dem som har både erfaring og teknologi til å oppdage dem. Yukiko Yamashita har gjennom hele karrieren gjort store oppdagelser om hvordan stamceller oppfører seg, og fikk blant annet tildelt et MacArthur ‘Genius Grant’ i 2011.

Denne gangen var det postdoktor Mayu Inaba i gruppen til Yamashita som gjorde den første koblingen mellom observasjon og potensiell funksjon. 

I en artikkel publisert i tidsskriftet Nature 1. juli i år, viser forskerteamet at stamcellene har lange, tynne armer som de strekker mot hubcellene. Disse armene, kalt nanotuber, er 3 mikrometer lange. Et hårstrå har til sammenligning en diameter på ca 100 mikrometer.

Men hva er funksjonen til slike nanotuber?

To signaler gir stamcelleidentitet

Kontakten mellom hub- og stamceller er utgangspunkt for to forskjellige signalveier, kalt BMP og JAK-STAT. Disse aktiverer hver sine gener for å gi stamcellene identitet.

Signalveiene er organisert som dominobrikker: hubcellene produserer signalstoffene A og X, som binder til hver sine reseptorer, B og Y, i stamcellene. Når A binder til B, eller X til Y, aktiveres viktige stamcellegener. Dette forteller stamcellene at de skal fortsette å være stamceller.

Signalstoffet A møter reseptoren B i nanotubene

Yamashita og kollegaene hennes fant at reseptoren (B) for den ene av de to signalene (A) befant seg inne i nanotubene. I nanotubene møtes signalstoffet og den riktige reseptoren. (Se illustrasjon.) 

Rundt hubcellene (mørk grå) er stamcellene (lys grå) plassert som kronbladene på en prestekrage. Hubcellene lager signalstoff A (grønn), mens stamcellene lager reseptoren B (rød). Celle #1 mangler nanotuber, og de grønne signalmolekylene må selv finne veien over til stamcellen. I celle #2 er reseptorene plasssert i nanotuben, slik at signal og reseptor enklere kan møtes. Her vil flere signalmolekyler binde til reseptorene sine, og aktivere stamcelleidentitet i denne cellen. Illustrasjon: Åsmund Eikenes.
Rundt hubcellene (mørk grå) er stamcellene (lys grå) plassert som kronbladene på en prestekrage. Hubcellene lager signalstoff A (grønn), mens stamcellene lager reseptoren B (rød). Celle #1 mangler nanotuber, og de grønne signalmolekylene må selv finne veien over til stamcellen. I celle #2 er reseptorene plasssert i nanotuben, slik at signal og reseptor enklere kan møtes. Her vil flere signalmolekyler binde til reseptorene sine, og aktivere stamcelleidentitet i denne cellen. Illustrasjon: Åsmund Eikenes.

Denne anordningen gir en svært presis og tett signalering mellom de to cellene, og bidrar til at bare celler med nanotuber får signalet om å fortsette å være stamceller.

Nanotubene lar stamcellene plassere reseptorene nærmest der signalet blir produsert.

Et slikt system unngår signalstoffer på avveie, og holder også nivået av stamceller ved like.

Både signalstoffet A og reseptoren B hører til signalveien BMP. Yamashita og kollegaene hennes fant at det var bare denne signalveien, og ikke JAK-STAT, som var tilstede i nanotubene. –Å forstå hvordan de to signalveiene BMP og JAK-STAT sammen koordinerer regulering av stamceller er et viktig neste steg for oss og for fagfeltet, forklarer Yamashita i en epost.

Struktur og funksjon

-Det er alltid vanskelig å overbevise andre forskere om at en biologisk struktur har en bestemt biologisk funksjon, forteller Yamashita. Men da hun og kollegaene hindret stamcellene fra å lage vanlige nanotuber, oppførte ikke stamcellene seg normalt.

Stamceller med alt for mange, og alt for tykke, nanotuber viste uvanlig høye nivåer av stamcellegener. I motsetning fikk stamceller uten nanotuber utilstrekkelig med signal om å fornye seg, og sluttet å være stamceller.

-Vi må fortsette å undersøke hvordan disse nanotubene bidrar til å sørge for at det riktige signalstoffet når den riktige cellen, forteller Yamashita. Det er også spennende å prøve å forstå dynamikken i nanotubene, og hvordan nanotuber reguleres sammen med alt det andre stamcellene foretar seg.

Nytt syn på stamcelleforskning

-Vi har lenge antatt at å avdekke hvilke gener som er skrudd av og på i stamcellene er den eneste måten vi kan forstå hvordan stamceller fungerer, sier Yamashita. Men det er usannsynlig at maskineriet for å lage nanotuber er spesielt for stamceller.

-Vår studie viser isteden at stamcellene bruker dette maskineriet annerledes enn andre celler. Det er bruken av nanotuber som er spesielt, sier hun.

-Stamcelleforskere må fortsette å være åpne for nye ideer og hypoteser for hvordan stamceller reguleres, avslutter Yamashita.

 

Mikroskopbildet på fremsiden viser stamceller (blått) som strekker nanotuber mot hubcellene (rosa), og er tatt av Mayu Inaba ved Universitetet i Michigan.

 

Referanse: Inaba, M., Buszczak, M., and Yamashita, Y.M. (2015). Nanotubes mediate niche-stem-cell signalling in the Drosophila testis. Nature 1. July. doi:10.1038/nature14602

(Forsidefoto: Mayu Inaba et.al., 2015)