En SMART - pasient inngår i forskningsprosjekter med mål om å forebygge tarmkreft, forutsi risiko for tilbakefall, kunne tilby bedre og mer persontilpasset behandling og utvikle bedre metoder for å oppdage tilbakefall. Studiene omfatter både pasienter som behandles for primærsvulst i tarmen eller spredningssvulst i leveren.

Tekst: Ragnhild A.Lothe og Arild Nesbakken, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus.

S.MA.R.T- prosjektet er ett av fem satsningsområder i sykehuset. Det er et tverrfaglig forskningsprosjekt som følger hele pasientforløpet: «Screening, MAnagement, Research and Translation».

SMART-prosjektet er en del av K.G.Jebsen senter for tarmkreft som ledes av professor Ragnhild A. Lothe. Mer enn 70 forskere og helsepersonell deltar og fokus er rettet mot dagens kliniske utfordringer av sykdommen. Forekomsten av tykk- og endetarmskreft (heretter: tarmkreft), og dødeligheten er totalt sett høy. Det er stor variasjon i overlevelse blant pasientene. Hovedsakelig behandles tarmkreft med operasjon og en del gis kreftmedikamenter (cellegift/antistoffer) og/eller strålebehandling. Det er også stor variasjon i hvor følsom kreftsvulstene er for medikamentell behandling og man vet for lite om hvor effektiv slik behandling vil være hos den enkelte pasient. Vi har nylig vist at det finnes flere legemidler som per i dag ikke tilbys tarmkreftpasienter men som ser ut til å ha stor effekt i pasienter med spesielle genetiske feil i svulsten - resultater som i april ble presentert i plenum på den største kreftforskningskonferansen i USA (AACR).

Verdien av forebygging

Screening for å oppdage polypper (som kan være forstadier til kreft) kan bidra til å forebygge tarmkreft. Screening kan også oppdage kreft før pasienten får symptomer. Nye resultater fra senteret understreker viktigheten av å tilpasse screeningmetodene til ulike pasientgrupper. Kvinner over 60 år har ikke har nytte av tarmkreftscreening med sigmoidoskopi, én av metodene som vurderes innført i Norge, i følge studie av Holme og medarbeidere (British Medical Journal jan 2017).

"Kvalitet i alle ledd"

SMART-pasienter behandles ved OUS-Ullevål og Rikshospitalet. De samtykker i å avgi  prøvemateriale fra primær tarmsvulst og/eller spredningssvulster i leveren. Vevsprøvene analyseres for genetiske og andre molekylære endringer i laboratoriet på Radiumhospitalet. I tillegg samtykker de til registrering av en rekke kliniske data. SMART prosjektet har ansatt to studiesykepleiere, som sammen med de forskningsansvarlige kirurgene informerer og inkluderer pasientene, sikrer optimal prøvetaging og registrering av kliniske data fra behandling og oppfølging av pasientene. Vi har også bygget opp kompetanse innen neste generasjons genetiske analyseteknologier, samt informatiske verktøy til å behandle de store datamengdene - en nødvendighet for å sikre riktig tolkning av resultatene fra pasientprøvene. Prosjektet er designet med «kvalitetssikring i alle ledd», en nødvendighet for troverdigheten av de endelige forskningsresultatene.

Ved å analysere hvordan genetiske faktorer utvikler seg over tid i den enkelte pasient, fra primærsvulsten til spredningssvulster, og sammenlikne ulike spredningssvulster i leveren, kan vi  undersøke hvordan den genetiske variasjonen påvirker sykdomsforløp og respons på behandling hos pasientene.

Biomarkører og risikovurdering for tilbakefall

Hos pasienter som er blitt operert og antatt helbredet vurderer man tilleggsbehandling dersom man anser at risikoen for tilbakefall er stor.  Dagens risikovurdering er ikke tilstrekkelig presis og fører til overbehandling av noen pasienter og underbehandling av andre. Vi har identifisert en rekke biologiske og kliniske faktorer som har betydning for pasientenes prognose, blant annet flere nye, lovende molekylære biomarkører. Disse må bekreftes i store studier før de kan tas i bruk i klinisk praksis. Vi samarbeider derfor med analyser og data i store internasjonale multisenterstudier (se f. eks Dienstmann og medarbeidere,  Annals Oncology 2017), og har planlagt en stor norsk studie.

Presisjonsmedisin for tarmkreft – nå eller fremtid?

Tarmkreft er blant de vanligste kreftformene i Norge med over 4200 nye tilfeller årlig. Tarmkreftpasienter inndeles i 4 kliniske stadier i henhold til utbredelsen av sykdommen, og alle innenfor ett stadium får samme behandling selv om det vil ha ulikt resultat mellom pasienter. Det er internasjonal storsatsing på presisjonsmedisin for tarmkreft, hvordan kan man bedre skreddersy behandling for den enkelte pasient? Det er viktig både for pasient og samfunn å vite hvem som kan få eller ikke få de nye legemidlene basert på biologisk kunnskap. Det er viktig å vite hvem det virker på, ikke minst fordi det er svært kostnadsdrivende og alle som trenger det burde ha tilbudet.

Kan immunterapi benyttes ved tarmkreft?

Blant de nye legemidlene snakker «alle» om immunterapi. Det er viktig å formidle at tross alt kun en relativt liten del av all kreft har gevinst av slik  behandling. For tarmkreftpasienter gjelder dette en undergruppe på 12-15% som har svulster med defekt DNA reparasjon slik at det lages 100-vis til 1000-vis av genfeil, noe som gjør at immunsystemet mot disse svulstene er særlig potent og at legemidler som "slipper løs" immunsystemet (sjekkpunkt inhibitorer) virker. Vi de første som viste at tarmkreft med en molekylær fenotype, mikrosatellitt ustabilitet,  som skyldes defekt DNA reparasjon er en markør for god prognose (Lothe 1993 Cancer Res). En sjelden gang sprer også disse svulstene seg og de er da særlig aggressive. Immunterapi er effektiv hos omtrent halvparten av disse pasientene, og vi har vist at effekten blant annet er avhengig av aktiviteten i en såkalt kinase, kalt JAK1 (upubliserte data). Vi utforsker andre molekylære endringer som kan ha betydning for svulstens respons på immunterapi.

 Testing av legemidler på pasientens egne kreftceller

I senteret settes vi nå opp protokoll for å teste mange legemidler på levende kreftceller fra pasienter med metastaser til lever. Basert på prekliniske legemiddel uttesting (n=462) vi har gjort i celle linjer (n=42) og validert i musemodeller, finner vi at stratifisering av tarmkreft basert på svulstens biologi, identifiserer grupper med høy sensitivitet for bestemte legemidler.

Svulstene er genetisk heterogene - avgjørende for tilbakefall og for effekt av behandling

Det kirurgiske teamet for levermetastaser ledes av Bjørn Atle Bjørnbeth på Rikshospitalet.  Man trenger mange pasienter når man skal studere sammenhenger mellom molekylær profil i svulsten, risiko for tilbakefall og effekt av kreftmedikamenter. Vi har snart inkludert 400 pasienter operert for spredning til lever i SMART-prosjektet.  I fjor viste vi i en pilot studie at pasienter som har flere levermetastaser som er genetisk like (målt som kopitall over hele genomet) har betydelig lenger levetid enn de som har et tilsvarende antall, men genetisk ulike svulster i leveren (Sveen et al., PloS Genetics).

Vi er nå i gang med å sammenligne spesifikke genfeil i nærmere 1000 svulster fra 350 pasienter.  Radiologene Andreas Abildgård og stipendiat Vanja Cengija undersøker respons på behandling i hver enkelt lesjon i leveren, dvs  om responsen er ensartet eller varierer mellom lesjonene, og hvordan dette henger sammen med molekylære data.

Stipendiat Tuva Høst Brunsell studerer genetiske avvik i levermetastaser fra tarmkreft og post doc Andreas Hoff vil undersøke om han gjenfinner genmateriale fra tumor i blodprøver fra pasienten, med mål om å utvikle bedre monitoreringstester.

Brukermedvirkning – hva betyr det?

Pasientene kan påvirke eller delta i forskningsprosjekter på ulikt vis. Selvfølgelig gjennom å bidra med prøver fra egen kropp og data om egen sykdom, hvor kun behandlende lege kjenner identiteten. Men også som rådgivere for forskerne. Slik brukermedvirkning er viktig blant annet ved planlegging og gjennomføring av et studie, når resultater skal formidles til allmenheten og for synliggjøring av sykdommen og forskningen. Vi tok initiativ for å sette sammen et eget pasientråd for tarmkreftsenteret, og dette kom på plass høsten 2016. De fire medlemmene har erfaring med sykdommen som pasient eller pårørende. Pasientrådet har hatt møter gruppelederne i senteret ca en gang i måneden.

En historie fra ung forsker til pasient

Marianne Guriby er 33 år og har allerede hatt tarmkreft. Hun forsket på biomarkører som kunne si noe om forventet overlevelse for tarmkreftpasienter i laboratoriet til prof Lothe. Da hun hadde avlagt hovedfag ved NMBU (Ås) med topp karakter bestemte hun seg for å bli lærer. Ikke lenge etter at hun hadde født sin sønn fikk hun påvist tarmkreft og måtte opereres. Da hun ble spurt om å delta i pasientrådet for Jebsen senteret måtte hun tenke seg om – vil jeg fortelle alle om min sykdom? Svaret var Ja og vi er glad for at Marianne setter et ansikt på at også unge rammes av denne sykdommen, og bidrar til å forbedre våre prosjekter.