Av Jens Petter Berg, Oslo univsersitetssykehus og Universitetet i Oslo

Ett av de fremste målene med medisinsk forskning er at resultatene skal kunne brukes til å forbedre vår forebygging, diagnostikk og behandling av sykdommer. Å komme frem til forskningsresultater som danner grunnlaget for kunnskapsbasert praksis og kliniske retningslinjer, er en møysommelig prosess. Hypoteser med utgangspunkt i kliniske observasjoner, laboratorieforsøk og kliniske utprøvninger testes i store klinisk kontrollerte forsøk hvor målet ofte er å finne ut om én form for behandling er bedre enn en annen.

I møtet mellom pasient og lege forventes det at beslutninger som tas for videre utredning og behandling er kunnskapsbaserte. Det er laget en rekke kliniske retningslinjer, veiledere og anbefalinger som skal bidra til å strømlinjeforme prosessene fra pasientens presentasjon av symptomer og funn til diagnose, og fra diagnose til best mulig oppfølgning og behandling av sykdommen. Det ligger i selve ordet at en retningslinje ikke er obligatorisk. Samtidig har en nasjonalt eller internasjonalt forankret retningslinje mye autoritet i seg. Det skal vektige argumenter til for å fravike den.

Men hva er det som skal til for at resultater fra et forskningsprosjekt skal gå fra å være interessante funn til å kunne danne grunnlag for retningslinjer og bli en «game changer»?

Syretest av diabetesforskningen

Helsedirektoratet arbeider nå med å revidere de nasjonale faglige retningslinjene for diagnostikk og behandling av diabetes. Jeg har fått i oppdrag å lede arbeidsgruppen som skal utforme anbefalinger for screening og diagnostikk av sykdommen. Anbefalingene skal være kunnskapsbaserte. Arbeidsgruppen skal formulere sentrale spørsmål ved hjelp av verktøyet PICO (P = patient, problem; I = intervention; C = comparison; O = outcome).

Vitenskapelige artikler som har forsøkt å besvare spørsmålene som gruppen stiller, skal identifiseres og evalueres. Arbeidet er en syretest på om forskningsresultatene som er publisert innen dette feltet, er i stand til å besvare de klinisk viktige spørsmålene på en god måte.

Diabetes er en tilstand hvor konsentrasjonen av glukose i blodet («blodsukkeret») er forhøyet. Insulin er det viktigste hormonet vi har for å redusere blodsukkernivået. Diabetes deles gjerne inn i type 1, hvor de insulinproduserende cellene i bukspyttkjertelen er ødelagte. Immunapparatet reagerer mot kroppens egne celler og lager en betennelsesreaksjon som ødelegger insulinproduksjonen. Type 2 diabetes er en kombinasjon av nedsatt blodsukkersenkende effekt av insulin og nedsatt evne til å produsere nok insulin til å kompensere for den reduserte effekten av insulinet. Type 2 diabetes er forbundet med en ugunstig livsstil preget av overvekt og lite fysisk aktivitet, og utgjør mer enn 90 % av diabetes i Norge.

Mål om å redusere senkomplikasjoner

Dårlig regulert diabetes øker risiko for komplikasjoner som kan oppstå i øyne (diabetisk retinopati) og kan føre til blindhet. I nyrene vil kronisk forhøyet blodsukker kunne føre til en nyresvikt som er så alvorlig at den må behandles med dialyse eller nyretransplantasjon. Pasienter med dårlig regulert diabetes kan få nerveskader som fører til blant annet redusert følsomhet i bena. Dette utsetter pasienten for fotsår som har vanskelig for å gro fordi sykdommen reduserer blodforsyningen til bena. Risikoen for sykdommer som hjerteinfarkt dobles blant pasienter med diabetes. Rundt 65-80 % av pasienter med diabetes vil dø av hjerte-karsykdommer.

Diagnostikk av diabetes og påfølgende behandling av sykdommen har derfor hatt som siktemål å redusere risikoen for de ovennevnte senkomplikasjonene, som er de viktigste årsakene til økt sykelighet og dødelighet blant diabetespasienter. I tillegg har type 2 diabetes en snikende utvikling som gjør at det trolig er mange som har sykdommen uten å være klar over den. I Norge antar man at rundt 218 000 personer eller 4,3 % av befolkningen har diabetes, hvorav rundt 190 000 av disse har type 2. Det er stor usikkerhet knyttet til hvor mange som har diabetes uten å vite om det, og de høyeste anslagene går på at det for type 2 er like mange udiagnostiserte som det er personer som har fått diagnosen.

Intuitivt er screening løsningen

Det er ingen tvil om at type 2 diabetes er en alvorlig sykdom og at mange har sykdommen uten at den er oppdaget. Det er dokumentert at sykdomsdebut og utvikling kan hindres eller bremses ved livsstilintervensjon, og god behandling av diabetes kan forhindre utvikling av senkomplikasjoner. Det skulle derfor være intuitivt at det er viktig å oppdage diabetes eller forstadier til diabetes i et tidlig stadium, slik at forebyggende tiltak kan settes i verk for å forhindre de alvorlige komplikasjonene av sykdommen.

MEN det som intuitivt ser riktig ut, må også kunne dokumenteres med forskningsresultater hvis det skal innføres tiltak som en del av kunnskapsbasert praksis og grunnlag for retningslinjer. Vi må formulere spørsmål som skal besvares ved hjelp av vitenskapelige publikasjoner.

Vil det å teste hele den voksne befolkningen med tanke på diabetes redusere sykelighet og dødelighet av sykdommen fordi forebygging og behandling kan iverksettes på et tidligere tidspunkt? Vil det å teste hele befolkningen føre til økt angst og sykdomsfølelse blant ellers friske personer?

For å svare på spørsmålene må vi formulere søkekriterier som brukes til elektronisk leting gjennom databaser for forskningslitteratur som for eksempel PubMed. Dette er en svært omfattende oppgave. Det publiseres svært mange artikler om diabetes – nesten 34 000 i PubMed i 2014 og totalt over en halv million artikler er registrert. Det er likevel bare en håndfull av dem som kan brukes som kunnskapsbasert grunnlag for diagnostikk og behandling av sykdommen.

Hva sier forskningen?

Heldigvis kan vi ofte støtte oss til arbeid som andre har utført for å besvare de samme spørsmålene. Diana Sherifali og medarbeidere gjorde dette da de i 2013 presenterte resultatene i en artikkel i tidsskriftet The Open Diabetes Journal.

For å få svar på første spørsmål, om det er forbundet med fordeler eller ulemper å undersøke alle individene i en i utgangspunktet frisk befolkning med tanke på diabetes, identifiserte de først 11 456 artikler som kunne tenkes å belyse temaet. Ved å lese tittel og sammendrag kunne 8974 forkastes som irrelevante. Blant de 2340 artiklene som ble bedømt som relevante, ble 2206 forkastet etter å ha lest gjennom hele artikkelen. Av de gjenværende 134 studiene som ble inkludert for kvalitetssjekk, var 131 ikke relevante med tanke på å svare direkte på spørsmålene stilt.

Kun tre av de 11 456 artiklene som ble identifisert i starten, slapp gjennom nåløyet. En av dem kunne brukes til å svare på om det å screene hele befolkningen for diabetes har effekt på enten total eller hjerte-kar-relatert dødelighet. To artikler kunne svare på om det er forbundet med ulemper i form av økt angst eller depresjon å bli testet for diabetes.

Artiklene viste at det var en redusert dødelighet blant personer som ble screenet i perioden 1990-1999 som riktignok ikke var statistisk signifikant. Den reduserte dødeligheten ved screening kunne ikke gjenfinnes ved screening i perioden 2000-2008. Det var ingen psykiske ulemper av betydning ved å screene befolkningen for diabetes.

Hva er så konklusjonen?

Sentrale spørsmål innen medisin som kunne ha blitt besvart gjennom forskning, er enten ikke interessante nok blant forskerne til at studiene gjennomføres eller studiene er ikke attraktive nok i konkurransen om finansiering.

Ofte er det slik at det ikke er mulig å teste hypotesene som stilles på en måte som tilfredsstiller forskernes og samfunnets krav. Effekten av screening for diabetes kan for eksempel testes i en kontrollert studie hvor man ved loddtrekning avgjør om en person skal screenes for diabetes eller ikke. Så venter man i 10-15-20 år og undersøker om dødeligheten var lavere blant dem som ble screenet sammenlignet med dem som ikke ble screenet. Dette er studier som krever en langsiktighet som verken institusjonene som finansierer forskning eller de institusjonene som utdanner forskere er konstruert for å ivareta.

For forskere og allmennheten er det verdt å merke seg at det som intuitivt så fordelaktig ut, nemlig å screene befolkningen med tanke at god diabetesbehandling reduserer risikoen for hjerte-kardødelighet og at diabetes da kan forebygges, likevel ikke ble verifisert av studien hvor screening for diabetes ikke hadde effekt på dødelighet. I en søken etter mønstre og orden har vi en tilbøyelighet til å koble årsak og virkning uten at det er grunnlag for det. Virkeligheten er som regel mer kompleks og uforutsigbar. Allerede ved planleggingen av forskningsprosjekter må de riktige hypotesene stilles slik at vi blir i stand til å besvare spørsmålene som er grunnlaget for kunnskapsbasert behandling og kliniske retningslinjer.

Jens Petter Berg er spesialist i medisinsk biokjemi ved Oslo univsersitetssykehus og professor i medisinsk biokjemi ved Universitetet i Oslo.