Leptin er et hormon som gir metthetssignaler til hjernen. Det ser ut til at leptin ikke fungerer helt som det skal hos personer med fedme, og at metthetsfølelsen dermed fungerer dårligere. Nå har vi også funnet at kvinner med lav konsentrasjon av løselig leptinreseptor i blodet oftere får svangerskapsdiabetes enn kvinner med høye nivåer. Men hva er løselig leptinreseptor, og hva betyr dette funnet?

Av: Christine Sommer, M.Sc., PhD, Postdoktor, Avdeling for endokrinologi, sykelig overvekt og forebyggende medisin, Oslo Universitetssykehus

Metthetshormonet leptin sender signaler til hjernen for å formidle om kroppen har nok energi. Hvis vi mangler leptin, blir vi ikke mette. For at metthetssignalene skal kunne mottas i hjernecellene, har vi leptinreseptorer i hjernen som gjør oss mette når metthetshormonet leptin fester seg til dem. Reseptorene fungerer dermed som en slags bryter som skrur av eller på. Hvis vi mangler leptinreseptorer blir vi derfor heller ikke mette. Disse leptinreseptorene kan klippes av cellemembranen og bli til løselig leptinreseptor. Løselig leptinreseptor sirkulerer rundt i blodet og binder seg i høy grad til leptin som sirkulerer rundt i blodet. Disse løselige leptinreseptorene ser ut til å gjenspeile antallet leptinreseptorer på veggen som omgir cellen (cellemembranen).

Leptinreseptorer og diabetes

I vår ferske forskningsartikkel er vi de første til å vise at kvinner med lav konsentrasjon av løselig leptinreseptor i blodet har mye høyere forekomst av svangerskapsdiabetes (diabetes som oppstår i svangerskapet og forsvinner igjen etter fødsel) enn kvinner med høye nivåer. Dette gjelder uansett om man er slank eller har fedme. Det samme har tidligere blitt funnet for type 2 diabetes.

Foreløpig vet vi ikke sikkert hvilke mekanismer som kan forklare løselig leptinreseptorstilsynelatende beskyttende effekt på diabetes. Flere forskningsprosjekter tyder likevel på at løselig leptinreseptor reflekterer antall leptinreseptorer på hjernece

ller og andre celler ellers i kroppen. Blant annet ser leptin ut til å bidra til å normalisere blodglukose. Og hvis man mangler leptinreseptorer får ikke leptin gitt beskjeden videre. Forståelsen av samspillet mellom leptin, leptinreseptor og løselig leptinreseptor kan dermed være viktig for å forstå hvorfor noen utvikler diabetes, men ikke minst for å bekjempe fedme og finne mulige behandlingsmetoder. Personer med fedme har nemlig lavere konsentrasjon av løselig leptinreseptor, som kan bety at de har lavere konsentrasjon av leptinreseptorer på cellemembranen.

Mangel på leptin gir ekstrem fedme

Leptin er et hormon som i hovedsak produseres av fettceller og dermed gjenspeiler graden av fedme. Leptin gir hovedsakelig metthetssignaler til hjernen, men ser også ut til å gi signaler andre steder i kroppen.Allerede i 1949 ble amerikanske forskere ved the Jackson Laboratory oppmerksomme på en spontant oppstått genmutasjon som forårsaket fedme. Et musekull ble plutselig rammet av ekstrem overspising og påfølgende fedme. Først på 90-tallet klarte man å kartlegge genet som ble rammet av mutasjonen, og oppdagelsen av hormonet leptin var et faktum. Man kunne vise at genmutasjonen ga leptinmangel ettersom de ble slanke igjen dersom man behandlet dem med leptin.

Et paradoks at fedme gir høye nivåer av leptin

Også mennesker med leptinmangel utvikler ekstrem fedme og kan behandles med leptin. Leptinmangel er riktignok svært sjeldent, og paradoksalt nok har personer med fedme som regel svært høye leptinnivåer. Man tenker derfor at fedme medfører leptinresistens – det vil si at leptinet ikke lenger virker slik det skal. Leptinresistens kan ha flere årsaker, blant annet lave nivåer av leptinreseptorer eller at leptinreseptorene ikke fungerer som de skal.

På 60-tallet registrerte the Jackson Laboratory nok en gang en genmutasjon som ga de samme symptomene som leptinmangel. Musene hadde høye nivåer av leptin. Men denne gangen manglet musene leptinreseptorer. Leptinreseptorer i hjernen gjør oss mette når metthetshormonet leptin fester seg til dem. Hvis vi mangler leptin, blir vi ikke mette. Det samme skjer hvis vi mangler leptinreseptorer på cellemembranen; leptinet får ikke gitt beskjeden videre.

Løselig leptinreseptor

Vi har leptinreseptorer mange steder i kroppen. Problemet med leptinreseptorer er at de er vanskelige å måle på noen annen måte enn å hente ut for eksempel en fettcelle, mens løselig leptinreseptor kan måles i en blodprøve. De fleste tar heller en blodprøve enn en biopsi av fettvevet. Eller av hjernen for den sakens skyld. Leptinreseptorer i hjernen utgjør kun en liten del av det totale antallet. Derfor gjenspeiler ikke løselig leptinreseptor bare hvor godt leptin fungerer i hjernen ved å gi metthetsfølelse, men også hvor godt leptinet fungerer ellers i kroppen.

Personer som er slanke har høyere nivåer av løselig leptinreseptor enn personer med fedme. Vi tolker dette som at slanke personer har høyere antall av leptinreseptorer som gjør at leptinet kan gi signalene videre til for eksempel hjernen. Hos personer som er slanke er derfor størsteparten av leptinet bundet til løselig leptinreseptor, mens personer med fedme har stor andel med fritt leptin. Man har tidligere trodd at bundet leptin ikke kan gi signaler men dette ser altså ut til ikke å stemme ettersom metthetsfølelsen ser ut til å fungere bra hos personer som er slanke.

Hvorfor slutter leptinet og metthetsfølelsen å virke?

Det ser ut til at leptin, og dermed metthetsfølelsen, fungerer dårligere hos personer med fedme. Hvorfor, derimot, vet vi svært lite om. Jeg tror at det kan skyldes såkalt lipotoksisitet – at store mengder av lipider (fettstoffer) i cellene fører til at cellen ikke klarer å utføre oppgavene sine optimalt. Dette kan for eksempel føre til færre leptinreseptorer på cellemembranen.

Hvis man spiser altfor mye og beveger kroppen altfor lite – kan lagringskapasiteten i fettcellene overskrides og bidra til at deler av energien lagres mer eller mindre midlertidig inne i andre celler i kroppen (såkalt ektopisk fett). Energien kan for eksempel lagres i leveren eller bukspyttkjertelen, og dermed hindre disse organene i å gjøre jobben sin skikkelig. Det er derfor vi bekymrer oss for fettet rundt magen. Herfra er nemlig veien kort for lipidene til viktige organer som lever og bukspyttkjertel.

Hvordan få i gang metthetsfølelsen igjen?

Hvis vi kan øke leptinsensitiviteten ved eksempelvis å øke andelen leptinreseptorer på cellemembranen, vil dette mest sannsynlig få i gang metthetsfølelsen igjen. Vektnedgang har sannsynligvis stor betydning, men dette er noe veldig mange sliter med å få til.
Selv om vi foreløpig vet svært lite om dette feltet, pågår det masse spennende forskning som prøver å avdekke hvordan vi kan øke leptinsensitiviteten. For eksempel viste en studie publisert i tidsskriftet Cell at fete mus ble slanke dersom de økte leptinsensitiviteten ved hjelp av celastrol.

Celastrol er et stoff som kan utvinnes fra roten til den giftige planten Tripterygium wilfordii. Vi vet riktignok ikke om dette er overførbart til mennesket ettersom fysiologien er svært forskjellig mellom mennesker og mus. Flere lovende funn i musestudier har vist seg å ha null effekt på mennesker. Slike studier gir allikevel håp om at vi snart kan forstå viktige mekanismer for å få til varig vekttap, og ikke minst at vi finner effektive medikamenter som kan hjelpe til med dette.

Ønsker du å forske på, eller skrive masteroppgave om, løselig leptinreseptor? Ta kontakt på christine.sommer@medisin.uio.no