Er det mulig å utvikle nye former for kreftbehandling som dreper kreftceller uten å skade friske celler? Svaret er ja, det er mulig!

Av: Maria Pilar Ayuda Duran, postdoktor ved Jorrit Enserinks forskningsgruppe, Avdeling for mikrobiologi, Oslo Universitetssykehus.

Det første steget i denne kampen er å identifisere hva som gjør kreftcellene forskjellig fra friske celler. Vi må finne en svakhet, en akilleshæl, som friske celler ikke har.

Fenomenet onkogenavhengighet er en slik svakhet.

Hva er et onkogen?

En kropp fungerer som den skal fordi cellene den består av, er i stand til å dele seg, vokse og dø når de skal. Disse prosessene er regulert av gener, programvaren til cellene.

Noen ganger oppstår det trøbbel. Genene blir permanent slått på, eller de overarbeider fordi det er for mange kopier av dem, eller kanskje de er aktive når de ikke skal være det. I disse tilfellene kaller vi genene onkogener.

Onkogenene fremmer ukontrollert cellevekst, noe som i mange tilfeller fører til kreft. En normal celle kan slå av dette spesielle onkogenet og greie seg fint fordi andre gener dekker funksjonen onkogenet hadde. De normale cellene vil dermed fortsette å leve som de skal selv om onkogenaktiviteten er slått av.

Onkogenavhengige celler

Noen celler blir imidlertid avhengige av et bestemt onkogen. Det dreier seg om enkelte typer kreftceller som blir avhengige av den muterte versjonen av et gen (onkogen) – og som dør når det slås av. Vi kaller dette fenomenet onkogenavhengighet.

Kunnskapen om onkogenavhengighet er veldig nyttig. Dette betyr at vi kan utvikle medisiner som dreper kreftceller ved å skru av onkogenet, mens vi samtidig skåner de friske cellene.

Det finnes medisiner

Medisiner som drar nytte av dette fenomenet er allerede under utvikling. Den første behandlingen som ble utviklet basert på onkogenavhengighet var medisinen Imatinib som angriper en type blodkreft som kalles kronisk myelogen leukemi (KML). Denne medisinen, som ble godkjent for pasientbehandling i 2001, har forlenget levetiden til KML-pasienter slik at de kan leve et nesten normalt liv.

Det som imidlertid kompliserer saken er at ikke alle kreftcellene i en og samme pasient er onkogenavhengige.

I svulster kan vi skille mellom to typer celler, kreftstamceller og vanlige kreftceller. Stamcellene er «mødrene» til de vanlige kreftcellene, og de sørger for at svulsten vokser.

Kreftstamceller og vanlige kreftceller kan ha det samme onkogenet aktivert. Men kreftstamcellene er ofte ikke avhengige av det, og er derfor vanskelige å drepe. Hvis disse cellene blir igjen, kan kreften vokse fram igjen.

Å forstå onkogenavhengighet

Ved Rikshospitalet studerer vi endringene som skjer i en celle når et gen blir til et onkogen og cellen blir avhengig av det. Til tross for at vi ikke kjenner til mekanismene bak, har vi noen ideer. Akkurat nå tror vi at det kan være to forskjellige ting som skjer.

Det første alternativet er som følger: Tenk deg en mann med tre jobber, som hver betaler 500 norske kroner. Han trenger bare 1500 kroner for å overleve, og vil derfor ikke jobbe mer enn det.

Dersom vilkårene endres for en av disse jobbene, og mannen plutselig blir betalt 1500 kroner for bare én av jobbene, vil han slutte i de to andre fordi han ikke lenger trenger dem. Vi kan si at han nå er avhengig av denne ene jobben. Forestill deg videre at mannen er en kreftcelle og den plutselig godt betalte jobben er et onkogen. Spark mannen fra jobben, og han vil ikke overleve. Likeledes, fjern onkogenet, og kreftcellen dør. Vi kaller denne modellen for “the genetic streamlining model for oncogene addiction”.

Den andre modellen innebærer bare én jobb. Dette er en vanlig jobb som gir nok lønn nok til å betale regningene. Så kommer en lønnsøkning (onkogenet), og du bestemmer deg for å kjøpe en bil. Du mottar altså mer penger, men får også flere regninger. Hvis lønnen går tilbake til normalen (vi skrur av onkogenet med et medikament) har vi fortsatt de ekstra regningene å betale, som oversatt til cellen betyr at den dør. Denne modellen er kjent som “the oncogenic shock model for oncogene addiction”.

Det er fortsatt ikke klart om en av disse modellene, eller begge, stemmer. Eller kanskje er det noe annet som foregår.
Men en ting er sikkert; forståelse av onkogenavhengighet vil føre til utvikling av bedre medikamenter.

------------------------------------------------------
• Addiction to Oncogenes--the Achilles Heal of Cancer, Bernard Weinstein, 2002. Science, 297(5578), 63–4. (http://www.sciencemag.org/content/297/5578/63.long)
• Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Druker et al. 1996. Nat. Med. 2, 561–566. (http://www.nature.com/nm/journal/v2/n5/abs/nm0596-561.html)
• Consequences of Nonadaptive Alterations in Cancer. Kamb, 2003 Mol. Biol. Cell June 1, 2003 vol. 14 no. 6 2201-2205 (http://www.molbiolcell.org/content/14/6/2201.long)
• “Oncogenic Shock”: Explaining Oncogene Addiction through Differential Signal Attenuation. Sharma, et al. (2006). Clinical Cancer Research, (12), 4392–4395. (http://clincancerres.aacrjournals.org/content/12/14/4392s.long)
------------------------------------------------