(Illustrasjon: Colourbox)
(Illustrasjon: Colourbox)

Forstå resistens mot cellegift

Publisert

Det er ikke bare bakterier som kan bli resistente mot behandling, men også kreftceller kan være, eller bli, resistente mot kreftmedisiner, som for eksempel cellegift. Cellegift, også kjent som kjemoterapi eller cytostatika, er fortsatt den mest brukte kreftmedisinen, og behandlingformen ved siden av stråling (radioterapi) og kirurgi.

Faktisk var det andre verdenskrig som åpnet for bruken av cellegift. Ved å obdusere soldater som hadde dødd av sennepsgass innså man at sennepsgassen drepte hurtigvoksende blodceller. Ved videre forskning har man funnet og utviklet andre stoffer som også kan drepe celler og i dag finnes det mange forskjellige typer cellegifter med litt forskjellige måter å stoppe cellevekst på. Felles for cellegiftene er at de hemmer cellenes evne til å dele seg. Dette betyr at cellegiften også kan drepe celler som ikke er kreftceller. Men siden kreftceller ofte vokser fort, og har mindre evne til å reparere skader når de skal dele seg, dør de i større grad enn normale celler.

Forskjellig typer kreft har ulik motstand mot forskjellige cellegifter, og noen krefttyper er mer resistente enn andre. At medisinene slutter å virke, er en uønsket situasjon. Vi forsker på molekylære mekanismer i kreftcellene som forårsaker resistens mot behandling. Dette kan gi oss forståelse av hvordan resistens oppstår, og kan også identifisere nye kreftmedikamenter.

Dagens behandling med cellegift

Selv om verktøykassen for kreftbehandling stadig blir større, med nye og målrettede medisiner, er cellegift fortsatt den mest brukte kreftmedisinen. Cellegift kommer i forskjellige former og behandlingsforløp. For noen kreftpasienter kan cellegift være helbredende, men kan også gi mange bivirkninger. Cellegift kan gis før kirurgi (neoadjuvant) eller etter kirurgi (adjuvant). Gis cellegift før en operasjon er hensikten å krympe kreftsvulsten slik at kirurgene lettere kan operere og fjerne svulsten. Målsettingen med cellegift gitt etter kirurgi eller strålebehandling er å fjerne kreftceller som kan være igjen i kroppen og minke risikoen for tilbakefall. Cellegift kan gis i kombinasjon med andre medisiner for å øke sjansen for å drepe kreftcellene. Dessverre er cellene veldig flinke til å tilpasse seg og igangsette prosesser som hindrer at de blir drept. Vi trenger å øke kunnskapen om mekanismene som gjør at kreftcellene ikke lenger responderer på cellegiften for dermed å kunne utvikle alternative medisiner, eller metoder som forbedrer effekten av de nåværende kreftbehandlingene.

Våre funn

Vi forsker på de underliggende årsakene til at kreftceller blir resistente mot behandling. Vi har funnet at et protein som heter B7-H3 er involvert i utvikling av resistens mot forskjellige cellegifter i flere ulike krefttyper. I våre nylig publiserte studier, fant vi at B7-H3, gjennom komplekse signaleringsveier, øker kreftcellenes evne til å overleve når vi behandler de med cellegift. B7-H3 er en såkalt sjekkpunkt-protein, som også kan bidra til at kreften ikke blir angrepet av immunsystemet. Vi viser at det er en potensiell terapeutisk fordel å kombinere cellegift med B7-H3 hemmere. Vi har kun foretatt våre studier i cellekulturer og i museforsøk, og mangler videre evaluering i kliniske forsøk for at dette kan bli et nytt verktøy i kreftbehandling. Selv om hemmere av B7-H3 er i kliniske utprøvinger, er det mye forskning som gjenstår for at det eventuelt blir et etablert behandlingsalternativ. Imidlertid vil ethvert skritt vi kommer nærmere forståelsen av hvordan B7-H3 fungerer og forårsaker behandlingsresistens øker muligheten for å kunne utnytte slik kunnskap til å forbedre dagens kreftbehandling.

Studiene omtalt er støttet av Forskningsrådet (prosjektnummer 239813) og Arne E. Ingels` legat.

Fra venstre: Caroline Nunes-Xavier, Øystein Fodstad og Karine Flem-Karlsen. (Foto: privat)
Fra venstre: Caroline Nunes-Xavier, Øystein Fodstad og Karine Flem-Karlsen. (Foto: privat)

Referanser

Flem-Karlsen K, Tekle C, Andersson Y, Flatmark K, Fodstad O, Nunes-Xavier CE: Immunoregulatory protein B7-H3 promotes growth and decreases sensitivity to therapy in metastatic melanoma cells. Pigment Cell & Melanoma Research 2017, 30(5):467-476.

Flem-Karlsen K, Fodstad O, Tan M, Nunes-Xavier CE: B7-H3 in Cancer - Beyond Immune Regulation. Trends in Cancer 2018, 4(6):401-404.

Flem-Karlsen K, Tekle C, Øyjord T, Flørenes VA, Mælandsmo GM, Fodstad Ø and Nunes-Xavier CE. p38 MAPK activation through B7-H3-mediated DUSP10 repression promotes chemoresistance. Scientific Reports 2019, 9(5839):1-9. https://rdcu.be/bvAyL