På 1990-tallet jobbet jeg på et psykiatrisk sykehus i Sverige. Der møtte jeg Anna, en 22-åring innlagt etter en alvorlig overdose. I begynnelsen sa hun nesten ingenting, men etter hvert kom det fram at hun ofte hadde hatt selvmordstanker. 

Da jeg spurte om når depresjonen hadde startet, svarte hun: «Forrige uke. Som alltid.» Hun beskrev hvordan hun kunne gå fra å se verden i farger til at alt ble helt bekmørkt på bare noen få dager. 

Noen dager føltes uutholdelige, før hun igjen følte seg som «en annen person». Hun mente det fantes et mønster i dette, med de tyngste dagene alltid før menstruasjonen.

På den tiden var premenstruelt syndrom (PMS) et velkjent begrep, ofte omtalt både medisinsk og kulturelt, i forbindelse med fysiske og følelsesmessige symptomer før menstruasjon. Derimot var premenstruell dysforisk lidelse (PMDD), som innebærer betydelig mer alvorlige symptomer, relativt ukjent (Yonker). 

Først i 1994 ble PMDD formelt anerkjent som en egen diagnose, men kun i USA. På sykehuset var det derfor en utfordring å få forståelse for at hormonelle svingninger kunne føre til alvorlige selvmordsforsøk.

Anna fikk diagnosen tilbakevendende depresjon, og dermed behandling med antidepressiva, samt psykoterapi, for å lære å gjenkjenne tidlige tegn på depresjon.

Jeg har ofte undret på om vi gjorde nok for henne etter utskrivelsen. Jeg har aldri glemt Anna, ikke fordi hun var den eneste med en slik historie, men fordi hun representerte mange som kjempet i det stille med en sykdom helsevesenet den gang visste altfor lite om.

Depresjon i et kjønnsperspektiv

Kvinner i fertil alder har omtrent dobbelt så høy risiko for å utvikle depresjon sammenlignet med menn. Dette er vist i en lang rekke studier, og gjelder på tvers av kulturer og verdensdeler (Kessler). Før puberteten er forekomsten av depresjon omtrent lik mellom gutter og jenter, men etter puberteten øker den betydelig mer hos jenter (Kessler; Kuehner).

Denne forskjellen vedvarer gjennom store deler av voksenlivet. Etter overgangsalderen begynner forskjellene å jevne seg ut; risikoen for depresjon blir lavere hos kvinner, mens den synes å øke noe hos menn i høy alder (Barca).

Depresjon påvirkes av mange forhold – psykologiske, sosiale og biologiske – og blant de biologiske faktorene spiller hormoner en viktig rolle. Hormoner er sannsynligvis ikke en direkte årsak, men virker mer som modulerende faktorer som kan forsterke, eller dempe hvordan andre påvirkninger, som stress og livshendelser, slår ut (Kuehner).

Hvordan kan kjønnshormoner påvirke psyken?

Kjønnshormoner som østrogen, progesteron og testosteron påvirker flere av hjernens signalsystem (Barth). Et signalsystem, eller transmittersystem, er hjernens måte å la nerveceller kommunisere på.

Istedenfor ord bruker hjernen kjemiske signalstoffer, som serotonin, dopamin, glutamat eller GABA. Disse stoffene slippes ut fra en nervecelle og fester seg på en annen, omtrent som en nøkkel i en lås. Slik kan nervecellene «snakke» med hverandre og styre alt fra hvordan vi tenker, føler og reagerer.

Østrogen og testosteron

Selv om vi fortsatt ikke fullt ut forstår hvordan kjønnshormoner påvirker depresjon, vet vi at de virker på disse systemene. Østrogen, for eksempel, påvirker hjernens signalstoffer, særlig serotonin, dopamin og noradrenalin (Barth). 

Østrogen hjelper også hjernen med å tilpasse seg og danne nye forbindelser. I perioder med høye nivåer av hormonet, ser man ofte bedre kognitiv funksjon og motstandskraft mot stress. 

Men det er viktig å merke seg at sammenhengen mellom østrogen og psykisk helse er mer kompleks enn vi trodde før. Nyere forskning viser at kvinners økte risiko for depresjon i fertil alder ikke først og fremst skyldes østrogen, men samspillet mellom flere hormoner og nevrobiologiske systemer.

Testosteron er en annen spiller i denne sammenhengen. Hormonet kan beskytte mot depresjon, ved å heve nivåene av serotonin, og særlig dopamin. Når testosteronnivåene er for lave, kan det føre til slapphet og lav livsglede, noe som gjør det lettere å føle seg nedstemt.

Testosteron styrker også hjernens evne til å tilpasse seg og redusere kroppens stressrespons (Walther), noe som sammen bidrar til økt mental motstandskraft.

Mens østrogen og testosteron hovedsakelig virker gjennom de klassiske signalsystemene, finnes det også hormonelle signalveier som påvirker nervecellene mer direkte. Her kommer progesteron og de såkalte nevrosteroidene inn i bildet.

Nevrosteroider og sårbarhet for hormonelle svingninger

Flere nyere studier tyder på at nevrosteroider spiller en viktig rolle for psykisk helse (Nogrady). Nevrosteroider er steroidhormoner som produseres i nervesystemet og bidrar til å regulere hjernens aktivitet. Flere av dem dannes lokalt i hjernen, enten fra kolesterol, eller fra hormoner som progesteron.

 Spesielt har forskningen sett på to nedbrytningsprodukter av progesteron, kalt allopregnanolon og iso-allpregnanolon (McEvoy).

Allopregnanolon virker beroligende og angstdempende, ved å forsterke hjernens viktigste dempende system, GABA-systemet. Iso-allopregnanolon virker som en slags motvekt. Den demper allopregnanolons bremsende effekt, slik at hjernen ikke roes ned for mye.

Forenklet kan man si at disse to nevrosteroidene fungerer som et balansepar: litt som bremse- og gasspedalen i en bil. En god psykisk helse krever balanse mellom dem. Når denne balansen forstyrres, blir hjernen mer sårbar for hormonelle svingninger. 

Hos de fleste klarer hjernen å tilpasse seg de månedlige endringene i hormonnivåer, men hos noen utløser disse endringene kraftige emosjonelle reaksjoner. Dette er bakgrunnen for premenstruell dysforisk lidelse (PMDD).

Hva ligger bak PMDD?

PMDD er en alvorlig form for PMS: PMS rammer opptil 40 prosent, mens PMDD rammer 3-5 prosent. PMDD kjennetegnes av dyp depresjon, lammende angst, intenst sinne, søvnproblemer og i noen tilfeller selvmordstanker (Yonker). Symptomene begynner vanligvis i uken før menstruasjonen og forsvinner kort tid etter at blødningen starter.

Etter eggløsningen stiger progesteronnivået kraftig, og med det også dets nedbrytningsprodukter, blant annet den beroligende nevrosteroiden allopregnanolon. Mot slutten av syklusen faller nivåene brått før menstruasjonen. 

Hos de aller fleste kvinner er systemet i balanse, men hos kvinner med PMDD reagerer hjernen unormalt på disse svingningene i GABA-systemet. Det kan gi symptomer som angst, irritabilitet og depresjon. 

Studier antyder at tilførsel av en syntetisk form av iso-allopregnanolon, sepranolon, kan redusere depresjonssymptomer ved PMDD (Bäckström). Hypotesen er at ved å dempe allopregnanolons GABA-A-reseptorer blir hjernen mindre utsatt for de kraftige svingningene. Men dokumentasjonen er foreløpig for svak til å anbefale rutinemessig bruk. 

Det interessante er at den samme nevrobiologiske sårbarheten som gjør kvinner følsomme for hormonelle endringer før menstruasjon, også kan gjøre dem mer sårbare for hormonelle endringer etter fødsel. Med andre ord: det handler ikke om én bestemt fase i livet, men om hvordan hjernen reagerer på raske hormonelle skifter. 

Hormonell berg- og dalbane

Under graviditeten stiger både progesteron og allopregnanolon til rekordhøye nivåer. Etter fødselen faller de brått, og for kvinner med sårbarhet i GABA-systemet kan overgangen bli krevende (Servin-Barthet).

Hvis vi bruker bilmetaforen igjen, kan man si at når allopregnanolon forsvinner, mister hjernen sin «bremseeffekt» og bilen ruller uten kontroll. Hos de fleste stabiliseres hormonene ganske raskt, men hos noen, med medfødt eller ervervet sårbarhet for hormonelle skift, kan denne ubalansen utløse en barseldepresjon (Deglianis).

I 2023 godkjente det amerikanske legemiddelverket (FDA) et nytt legemiddel for barseldepresjon, Zuranolon. Dette er en syntetisk form av allopregnanolon, utviklet for å styrke GABA-systemet direkte. 

Forskere mener Zuranolon virker ved å gjenopprette aktiviteten i GABA-A reseptorene, som ser ut til å ha blitt mindre følsomme hos kvinner med barseldepresjon (Deglianis). Hos mange gir dette rask lindring, ofte i løpet av få dager, selv om behandlingseffekten ikke varer hos alle. 

I overgangsalderen opplever kvinner igjen betydelige hormonelle svingninger. Eggløsningene blir uregelmessige, progesteronproduksjonen blir lav og ustabil, og nivåene av den beroligende nevrosteroiden allopregnanolon faller.

Samtidig varierer østrogennivåene fra måned til måned. Mange kvinner merker dette som uro, søvnproblemer, eller humørsvingninger. For noen utvikler det seg til depressive symptomer, trolig fordi hjernen mister den stabiliserende påvirkningen fra GABA-systemet når alloprognanolon avtar.

Forskningen på dette området er fortsatt begrenset, men funnene er interessante. Flere små studier har vist lavere nivåer av allopregnanolon hos kvinner med depresjon i overgangsalderen (Williams, 2024). I Massachusetts pågår nå en stor, randomisert studie, der man tester om tilførsel av pregnenolon, en forløper til progesteron og allopregnanolon, kan stabilisere humøret og forebygge depresjon. 

Psykisk sårbarhet for hormonelle svingninger: en klinisk realitet

De tre nevnte tilstandene – PMDD, barseldepresjon og depresjon i overgangsalderen – henger ofte sammen. Studier viser at kvinner med PMDD har økt risiko for å utvikle barseldepresjon (Yang Q), og mange av dem som får barseldepresjon har en forhistorie med PMDD.

Når hormonene begynner å svinge i overgangsalderen, er kvinner med PMDD ofte ekstra utsatte. De er allerede følsomme for hormonelle endringer, og overgangsalderens uregelmessige svingninger kan forsterke symptomene (Sander).

Når vi ser på behandlingsstrategiene for disse tilstandene, kan de virke motstridende: ved depresjon etter fødsel og i overgangsalderen, prøver man å styrke GABA-systemet ved å tilføre allopregnanolon, eller lignende stoffer, mens man ved PMDD forsøker å dempe virkningen av allopregnanolon. 

Likevel peker forskningen på en fellesnevner, nemlig en dysregulering i GABA-systemet via nevrosteroider, særlig allopregnanolon. Det er ikke nivåene i seg selv som betyr mest, men svingningene, og hjernens følsomhet for dem.

Hos de fleste kvinner fungerer reguleringen som den skal. GABA-systemet finner veien tilbake til balanse, selv når hormonene svinger. Men hos noen få er hjernen mer sårbar. Da kan de samme svingningene som andre tåler fint, føre til angst, irritabilitet, eller depresjon. 

Det er viktig å understreke at de aller fleste kvinner opplever ingen, eller kun milde følelsesmessige symptomer ved hormonelle svingninger. Men for den lille gruppen som rammes, er det avgjørende at vi forstår mekanismene, slik at de kan få hjelp, uten stigma eller bagatellisering. 

Fremdeles mye vi ikke vet

Hvordan det gikk for Anna, den unge kvinnen jeg møtte på 1990-tallet, vet jeg dessverre ikke. Jeg håper imidlertid at hun har fått et bra liv, og den hjelpen hun trengte.

Det er fortsatt veldig mye vi ikke vet om hvordan hormoner påvirker hjernen og humøret, men forskningen på dette feltet vokser raskt, og de neste 10-20 årene vil trolig gi oss helt ny innsikt i hvordan nevrosteroider og GABA-systemet påvirker psykisk helse.

Referanser:

1. Yonker KA. AJOG 2018. Premenstrual disorders - American Journal of Obstetrics & Gynecology. 

2. Kessler R, Bromet EJ. Annual Review of Public health 2013. The Epidemiology of Depression Across Cultures | Annual Reviews.

3. Kuehner C. The Lancet Psychiatry 2017. Why is depression more common among women than among men.

4. Barth C, Villringer A, Sacher J. Frontiers in Neuroscience 2015. Sex hormones affect neurotransmitters and shape the adult female brain during hormonal transition periods - PubMed.

5. Barca et al. PLoS ONE 2025. Depression among older adults I Norway 1995-2019: Time trends, correlates, and future projections in a population study: The Hunt study.

6. Walther A et al. The antidepressant effect of testosterone: An effect of neuroplasticity? Neurology, Psychiatry and Brain Research 2019.

7. Nogrady B. Nature 2022. The hormonal keys to depression.

8. McEvoy et al. Int Rev Psychiatry 2019. Full article: Allopregnanolone and reproductive psychiatry: an overview.

9. Bäckstrom T, Ekberg K, Hirschberg AL et al. Psychoneuroendocrinology 2021. A randomized, double-blind study on efficacy and safety of sepranolone in premenstrual dysphoric disorder - PubMed.

10. Servin-Barthet et al. Nat Rev Neurosci 2023. The transition to motherhood: linking hormones, brain and behaviour | Nature Reviews Neuroscience.

11. Deligiannidis, K. M. et al. JAMA Psychiatry 2021. Effect of Zuranolone vs Placebo in Postpartum Depression: A Randomized Clinical Trial - PubMed.

12. Williams K. Current Opinion in Obestrics and gynecology 2024. Perimenopausal depression: review of recent findings and implications for future research.

13. Yang Q, Bränn E, Elizabeth R. Bertone- Johnson ER et al. PLOS Medicine 2024. The bidirectional association between premenstrual disorders and perinatal depression: A nationwide register-based study from Sweden | PLOS Medicine.

14. Sander B, Gordon JL. Curr Psychiatry Rep 2021. Premenstrual Mood Symptoms in the Perimenopause - PubMed.