De fleste forbinder kanskje utelukkende bivirkninger av legemidler med noe negativt. Men det stemmer ikke. Bare tenk på Viagra, som først ble utviklet som en hjerte-og-karmedisin. Under de kliniske forsøkene rapporterte mange av deltagerne om hyppige ereksjoner. Og i dag forbinder vel de fleste Viagra med denne bivirkningen, og ikke hjertesykdom.

De uventede ereksjonene er et eksempel på en veldig umiddelbar bivirkning som ble oppdaget under de kliniske forsøkene av legemidlet. Men hva hvis det tar flere år før en (positiv) bivirkning kan oppdages? For eksempel, hva hvis et allerede godkjent legemiddel forebygger kreft eller gjør at prognosene for å overleve kreften blir bedre?

Problemet for de som utvikler medisiner er at en slik positiv bivirkning aldri vil bli oppdaget gjennom de kliniske forsøkene legemidlet går gjennom før det blir godkjent.

Det er to opplagte grunner til dette:

1. Kreftpasienter blir sjeldent inkludert i kliniske studier for legemidler som ikke er kreftrelaterte.
2. Kreft er en sykdom som utvikler seg over ofte lang tid, mens studieperioden for en klinisk studie er relativt kort. Det er derfor lite sannsynlig at en preventiv effekt vil kunne rekke å bli oppdaget før studien er over.

Men det finnes en annen måte å oppdage slike langsiktige positive bivirkninger: nemlig ved å bruke de nasjonale helseregistrene våre. Og det er det vi driver med.

Følger befolkningen over tid

De nasjonale helseregistrene gjør det nemlig mulig å følge medisinbruken til hele Norges befolkning over mange år – og se hvor mange som blir syke eller dør. Så ved å sammenligne de som bruker et spesifikt legemiddel med de som ikke gjør det, kan vi oppdage disse langsiktige bivirkningene.

Hvis det er færre som får kreft blant de som bruker legemidlet, kan det bety at det har en forebyggende effekt.

På tilsvarende måte kan vi studere om spesifikke legemidler påvirker prognosen til de som allerede har kreft. Det gjør vi ved å sammenligne tiden fra diagnose til død blant de som bruker og ikke bruker det spesifikke legemidlet. Hvis gruppen som bruker legemidlet lever lenger, kan det bety at det bedrer prognosen.

I vår forskning har vi for eksempel funnet en lovende kandidat til en gammel medisin som kan ha en anti-kreft-bivirkning: Nemlig progestin, som er ett av hormonene som kvinner kan ta i overgangsalderen.

Hormonbehandling i overgangsalderen og føflekkreft

Det er stadig flere som får føflekkreft i hvite befolkninger verden over – og spesielt i Norge. Den viktigste risikofaktoren er uten tvil soleksponering, i hovedsak solforbrenning. Men det litt underlige faktumet at det er vanligere for kvinner å få føflekkreft enn for menn frem til omtrent overgangsalder – men vanligere for menn enn kvinner etter overgangsalder – har satt spørsmålstegn ved om hormoner kanskje også spiller en rolle i utviklingen av føflekkreft.

I vår store studie om hormonbehandling etter overgangsalder og risiko for føflekkreft, fant vi noe interessant. Nemlig at østrogen ser ut til øke risikoen for føflekkreft, mens progestin, som er en syntetisk variant av hormonet progesteron, kanskje virker beskyttende.

Så hvordan kan hormoner være involvert i utviklingen av føflekkreft? Studier på celler og forsøksdyr har vist at føflekkreftcellene har såkalte reseptorer på utsiden av cellene for både østrogen- og progesteron. Videre har det blitt vist at østrogen øker celledeling, mens progesteron reduserer celledeling og forårsaker celledød.

Sett i sammenheng med studiene på celler og dyr, er våre resultater for progestin lovende. Det kan altså se ut til at dette hormonet har en forebyggende effekt på utviklingen av føflekkreft. Eller kanskje kan det være en mulig tilleggsbehandling for føflekkreftpasienter? Det er selvfølgelig nødvendig med flere studier for å bekrefte at dette stemmer, men funnene er spennende.

Betablokkere og trippel negativ brystkreft

Et annet eksempel på en gammel medisin vi skal studere nærmere, ved hjelp av helseregistre, er såkalte betablokkere.

Det finnes nemlig noen tidligere studier som viser at denne medisinen kan bedre prognosen til brystkreftpasienter, spesielt de med en undergruppe som heter trippel negativ brystkreft. Denne typen brystkreft er den mest aggressive og vanskelig å behandle. På grunn av den aggressive biologien og mangelen på målrettede behandlinger, er derfor prognosen til denne pasientgruppen dårlig, til forskjell fra andre typer brystkreft.

Musemodeller og små epidemiologiske studier har foreslått at betablokkere, som er en klasse av blodtrykksreduserende medisiner, kanskje bedrer prognosen til pasienter med trippel negativ brystkreft.

Men hvordan kan et blodtrykksreduserende medikament bedre kreftprognose? En mulig forklaring ligger i at vi alle opplever stressende hendelser fra tid til annen som truer det som kalles fysiologisk homeostase. Det er veldokumentert at kroniske perioder med stress kan være skadelig for helsen ved at det øker betennelse i kroppen og fremmer utvikling av sykdom, inkludert kreft.

Betablokkere virker ved å blokkere effekten av norepinefrin, et stress-hormon som er involvert i «fight-or-flight»-responsen. På kort sikt vil betablokkere hjelpe med å kontrollere fysiske symptomer på angst, som høy puls eller skjelvende stemme, men på lang sikt kan den ha en mye viktigere effekt. Og det er dette vi skal studere ved hjelp av nasjonale registre!

Registerstudier som guide for prekliniske og kliniske studier

Det er selvfølgelig sånn at detaljnivået i en registerstudie aldri kan måle seg med for eksempel en klinisk studie.

En registerstudie har også et såkalt observasjonelt design, og en assosiasjon funnet i en registerstudie kan derfor aldri bli brukt som «bevis» for at et legemiddel har en forebyggende effekt, eller at det bedrer kreftprognosen.

En veldig nyttig tilnærming, som vi kommer til å benytte oss av, er å bruke resultater fra registerstudier til å guide prekliniske studier, for eksempel celle- og museeksperimenter. Kostnaden for slike eksperimenter er så stor at det å minske antallet eksperimenter med negative resultater er en stor fordel i seg selv. Men den virkelige fordelen ligger i at funnene fra registerstudiene vil styrkes hvis de blir bekreftet i prekliniske studier.

Det neste skrittet kan da være å initiere kliniske studier. Og hvis disse også gir positive resultater, kan det hende at medisinen til slutt finner veien til kreftpasientene, som et tillegg til standard behandling.

Et eget fagfelt som ble startet for å overvåke medisiner

Måten vi jobber på i vår forskning er å bruke informasjon fra Reseptregisteret og kombinere det med informasjon fra andre nasjonale registre. Reseptregisteret er snart 15 år gammelt og inneholder informasjon om mer enn 500 millioner reseptbaserte utleveringer fra apotek. Ved å kombinere informasjonen fra dette registeret med informasjon fra registre som Kreftregisteret og Dødsårsaksregisteret, kan vi utforske hvordan bruk av vanlige reseptbelagte legemidler påvirker helsen til norske innbyggere.

Dette fagfeltet heter farmakoepidemiologi, er en gren av epidemiologien som igjen handler om å studere sykdommer i befolkningen. Vår gren av epidemiologien handler om å studere bruken og effekten av legemidler i veldefinerte deler av befolkningen og fagfeltet startet som et verktøy for å overvåke bivirkninger av legemidler.

Siden noen bivirkninger ikke dukker opp umiddelbart, men kan ta år før de manifesterer seg, ble farmakoepidemiologi etablert som et nytt forskningsområde for å overvåke hvilke helsekonsekvenser bruk av legemidler har på befolkningen over lengre tid.

Ny bruk av godkjente legemidler kan være et viktig supplement til nye kreftmedisiner

Men over tid har altså fagfeltet vårt utviklet seg til å også handle om å finne nye bruksområder av gamle medisiner. Innen kreftbehandling mener vi dette kan være et viktig supplement.

Reduserte kostnader ved DNA-analyser som sekvensering har banet vei for mer målrettet medisinsk behandling av kreft. Men til tross for enorme investeringer de senere årene, har utviklingen av nye kreftmedisiner vist seg å være vanskelig.

Prisen for nye kreftmedisiner har også eksplodert i takt med utviklingen, noe som legger et stort press på helseøkonomier verden over.

Å kunne utnytte velutprøvde legemidler brukt til behandling av andre sykdommer i kreftbehandling – eller som et forebyggende tiltak mot kreft – er derfor en attraktiv og kostnadseffektiv strategi. Og siden legemidlene allerede er godkjente og godt utprøvde, vil de sannsynligvis også gi færre bivirkninger enn nyutviklede kreftmedisiner.