(Fargeillustrasjon på forsiden, av hjerne fra pasient rammet av schizofreni: NIMH, Wikimedia Commons, fritt til bruk)

Ny studie avslører detaljer om hvordan antipsykotika virker i hjernen. Kan kunnskapen brukes til å utvikle medikamenter med mindre bivirkninger?

Det er tidlig formiddag i avdelingen for unge mennesker med psykoselidelser. I et lite samtalerom sitter to behandlere, en kollega og meg, sammen med en ung mann. Det er stille i rommet. I øyekroken ser jeg vårsolen som lyser opp hestehovene i den overgrodde skråningen utenfor.

Den unge mannen har fått mange tilbud om å gå en tur ut i vårsolen. Han har vært bak de låste dørene i avdelingen i mange uker. Hvis han går ut, er han livredd for at de truende stemmene han hører, skal beordre ham til å skade noen. Han vet ikke om han vil klare å stå imot. For å beskytte andre mennesker, velger han å holde seg på rommet sitt. Han tror ikke det vil hjelpe om noen fra avdelingen følger ham. Stemmene han hører, overvelder ham og gjør ham livredd. 

Vi som arbeider i avdelingen, har forsøkt mange ulike ting for å hjelpe ham. Vi har samtaler med ham når han orker dét. I gymsalen kan han trene sammen med andre, eller alene på treningsrommet om han helst vil, under veiledning fra treningsterapeut. Sosionom og jobbkonsulent står klare til å bidra i forhold til økonomiske ytelser og jobbtilbud, om han ønsker. Men han er redd, og holder seg i sengen. 

Som fagpersoner mener vi situasjonen er så fastlåst at vi tror den unge mannen kan få det langt bedre dersom han vil ta imot behandling med antipsykotiske medikamenter i tillegg til de andre tilbudene vi har i avdelingen. Men for ham er stemmene helt reelle. Han føler ikke at han er syk. Tvert imot har han en følelse av at vi vil ham vondt. I tillegg har han hørt at medisinene vil tilbyr, kan gjøre ham ”helt zombie”, trett og søvnig. Han vil ikke dopes ned. 

Vi som behandlere vet også godt at antipsykotiske medikamenter kan ha plagsomme bivirkninger. Vi vet at de ofte er verst i begynnelsen, men vi har også erfart at noen pasienter må forsøke flere medikamenter før de finner ett som kan hjelpe dem. Dessverre er det umulig å vite på forhånd hvilket medikament som passer best til den personen vi har foran oss. Ofte kommer bivirkningene fort, før en rekker å merke effekt mot symptomer. Når man bare får bivirkninger og må skifte medisin uten å ha merket noen nyttig effekt, er det ikke lett å tro at neste medikament vil bli så mye bedre.  

Det første antipsykotiske medikamentet, klorpromazin, ble utviklet på 1950-tallet. Både dette og alle andre antipsykotiske medikamenter virker ved å blokkere effekten av dopamin i hjernen. 

En stor utfordring er at denne dopaminblokkeringen, som gir bedring av symptomer som for eksempel stemmehøring, også utløser bivirkninger. Derfor har det så langt vært vanskelig å utvikle medisiner som har mildere bivirkninger – slike medikamenter har også vist seg å være mindre effektive for å dempe plagsomme symptomer. 

Dopamin er et signalstoff som nerveceller bruker for å kommunisere med hverandre. Når en nervecelle sender ut dopamin, binder dopamin seg til såkalte reseptorer på en mottaker-nervecelle. Det finnes fem ulike typer dopamin-reseptorer, som kreativt nok kalles dopamin-1-reseptor (D1-reseptor), dopamin-2-reseptor (D2-reseptor) og så videre. 

Når det gjelder antipsykotiske medisiner, binder alle medikamentene til D2-reseptoren. Medisinene blokkerer reseptoren, slik at den ikke kan ta imot dopamin som er sendt ut fra nerveceller. Dette fører til at færre signaler overføres mellom nervecellene. Siden en slik blokkering av dopaminsignaler kan gi bedring av symptomer på schizofreni, har en viktig teori de siste tiårene vært at de som rammes har for sterke eller for mange dopaminsignaler i hjernen. 

Så langt har det altså vist seg at det å blokkere D2-reseptoren er nødvendig for at medisinene skal hjelpe mot symptomer. Dessverre ser det også ut til at den samme mekanismen gir bivirkninger. Er det mulig å finne frem til medisiner som kan hjelpe like godt, men har mindre alvorlige bivirkninger? 

En amerikansk forskergruppe har sett nærmere på hvordan antipsykotiske medikamenter faktisk binder til D2-reseptoren (1). De tok høyoppløselighets ”røntgenbilder” av medikamentet risperidon mens det er bundet til D2-reseptoren. Det viser seg at risperidon binder dypt nede i flere ”lommer” i reseptoren, som dopamin vanligvis ikke binder seg til.  

Forskerne gikk ett steg videre, og endret egenskapene til disse ”lommene”. Vanligvis binder risperidon seg til D2-reseptoren og sitter fast i 233 minutter. Når forskerne gjorde små endringer i reseptoren, ble denne tiden redusert til 6 minutter. 

Å endre dopaminreseptorenes egenskaper er mulig å få til i et reagensglass, men vanskelig og kanskje ikke ønskelig i menneskehjernen. Man kan imidlertid se for seg at medikamenter som blokkerer D2-reseptoren i kortere tid om gangen, kan regulere dopaminsignaler etter et ”trafikklys-prinsipp”.

Når et antipsykotisk medikament binder til D2-reseptoren, blir det ”rødt lys” for dopaminsignaler. Problemet med dagens medikamenter er at det konstant er rødt lys, fordi medikamentene er bundet til reseptoren i svært lang tid. Hvis man kan finne medikamenter som binder i kortere tid om gangen, vil periodene med rødt lys bli avløst av ”grønt lys”, der reseptoren er ledig og dopaminsignaler kan slippe gjennom. På denne måten kan en tenke seg at balansen i dopaminsystemet blir bedre. Overaktiveringen som kan gi psykose, dempes, men systemet blokkeres ikke totalt slik at en får plagsomme bivirkninger.

Det er langt fra molekylstudier til psykoseavdelingen, men å forske basalt er den eneste måten å komme nærmere bedre behandling på. Det store spørsmålet blir om denne nye kunnskapen på sikt kan gjøre det mulig å produsere medikamenter som kan hjelpe mot psykose, men ha mildere bivirkninger. Om vi hadde hatt slike medisiner, kunne den unge mannen i samtalerommet kanskje kunnet være med de andre på tur i dag. Alle problemer ville nok ikke løst seg med et trylleslag, men etterhvert kunne vi kanskje ha arbeidet sammen med ham for å finne et sted å bo, og en jobb. Steget fra samtalerommet til vårsolen ville kanskje virke litt mindre uoverkommelig. 

Referanse:

1. Wang S, m.fl. Structure of the D2 dopamine receptor bound to the atypical antipsychotic drug risperidone. Nature. 2018 Mar 8;555(7695):269-273. Sammendrag.