Vårt Lille Land forteller historien om Professor Marik som i 2017 begynte en ny form for sepsisbehandling: en blanding av vitamin C, hydrokortison og vitamin B. Etter denne studien eksploderte interessen for vitamin C. Ville dette bli mirakelkuren som leger og sepsispasienter har lengtet etter?

Det er gode molekylærbiologiske holdepunkter for at vitamin C burde redusere organskade og dermed øke overlevelse ved sepsis. Men det samme har blitt sagt om andre lovende behandlinger. Den nyeste studien av vitamin C i behandling av sepsis har navnet CITRIS-ALI. Den viste ingen effekt av vitamin C på organsvikt eller inflammasjon. Samtidig viste studien en liten økning i overlevelse hos gruppen av sepsispasienter som fikk vitamin C. Men hverken Marik sin studie eller CITRIS-ALI har bevist at vitamin C øker overlevelse ved sepsis. Hvorfor ikke?

Før-etter studier gir ikke svar

Å utføre kliniske studier er et komplisert håndverk. Studien til Marik var en før-etter studie. Her sammenligner man overlevelse før og etter en intervensjon. Selv om studien rapporterte 30% redusert dødelighet ved vitamin C-behandling av sepsis må vi være forsiktige når vi tolker slike studier. Ved før-etter-studier kan man ikke være sikker på at det var intervensjonen (altså vitamin C) som førte til økt overlevelse. Det kan være andre ting, for eksempel at avdelingen ble mer opptatt av å oppdage sepsis tidlig, som førte til økt overlevelse. Studier fra flere land, inkludert Norge, har vist at økt fokus på sepsis hos sykepleiere eller pårørende reduserer dødelighet. Marik’s egen konklusjon på studien var; det trengs mer forskning.

Den kompliserte statistikken

I CITRIS-ALI-studien var dødelighet av sepsis i gruppen som fikk vitamin C 30%, mot 46% i gruppen som fikk placebo. Forskjellen i dødelighet var statistisk signifikant med en p-verdi på 0.01. Det betyr at det bare er 1% sannsynlighet for å observere en så stor forskjell, eller større, hvis C-vitamin ikke virker. Det høres altså ut som forskjellen må skyldes C-vitamin. Men så enkelt er det ikke.

Det er klare statistiske innvendinger mot CITRIS-ALI. I denne studien gjorde forskerne mange statistiske analyser. Når man gjør mange statistiske analyser øker sjansen for å finne forskjeller med lav p-verdi. Generelt antar man at rent tilfeldig vil en behandling i 1 av 20 tilfeller være falsk positiv, altså at det ikke er en reell effekt av behandlingen. I CITRIS-ALI-studien undersøkte forskerne 46 forskjellige indikatorer for god helse. Da vil noen av disse være forskjellig fra placebo rent tilfeldig. Det er disse tilfeldighetene CITRIS-ALI ikke korrigerte for når de undersøkte dødelighet. Vi må derfor være forsiktig optimistiske når vi tolker denne studien. Den har flere sterke sider, men spørsmål gjenstår likevel: er det egentlig nyttig å gi vitamin C til sepsispasienter?

Hva vil det si å dø av sepsis?

Marik sin studie og CITRIS-ALI studien er forskjellige på to viktige punkter: dosering av vitamin C og definisjonen på død. I Marik sin studie ble pasientene gitt 1.5 gram vitamin C per behandling. I CITRIS-ALI fikk pasientene 50 milligram per kilo kroppsvekt per behandling. Dette betyr at pasientene i CITRIS-ALI totalt sett kunne få mer vitamin C enn i Marik sin studie. Studiene er såpass forskjellige at man ikke kan sammenligne dem direkte. Men hvis vi likevel tillater oss å gjøre det, så gir CITRIS-ALI en høyere total dose, men med lavere effekt på dødelighet. Om dette er sant kan vi ikke vite, blant annet fordi de to studiene ikke måler dødelighet på samme måte.

10 eller 28 dager - når døde pasienten?

De fleste studier av dødelighet på grunn av sepsis måler dødsfall i 28 dager etter sepsis-episoden. Dette fanger opp både dem som dør i den hyper-inflammatoriske fasen og dem som dør i tiden etterpå. Hva en pasient faktisk dør av kan være overraskende vanskelig å bestemme. En pasient som har kreft kan få lungebetennelse, deretter sepsis og så dø 10 dager etterpå. Kreften (eller kreftbehandlingen) svekket pasienten og var dermed en medvirkende årsak til lungebetennelsen, som igjen var årsaken til sepsis. Har pasienten da dødd av kreft, lungebetennelse eller sepsis?

Marik målte dødelighet i løpet av opptil 10 dager og ekskludert andre underliggende årsaker (som kreft). Derimot har CITRIS-ALI inkludert all dødelighet i løpet av 28 dager. Metoden som er brukt i CITRIS-ALI er den vanligste i studier av sepsis fordi det fanger opp dødsfall der sepsis er hovedårsak eller en viktig medvirkende årsak. Kortere tid enn 28 dager fanger ikke opp de pasientene som dør i den immunsupprimerte fasen av sepsis. Studier som undersøker overlevelse i måneder eller år viser at folk som har overlevd sepsis har økt risiko for å dø i lang tid etterpå.

Hva gjør vi mens vi venter?

Denne debatten har reist et viktig etisk spørsmål som leger må forholde seg til daglig:
Kan vi bruke en behandling uten sikker effekt til en pasient som står i fare for å dø?
Eller sagt på en annen måte:
Hva gjør vi mens vi venter på svaret fra de pågående kliniske studiene?

Sepsispasienter er en stor gruppe med pasienter som kan være svært forskjellige. Vi vet ikke enda om alle sepsispasienter har nytte av vitamin C. Vi vet ikke om høydose vitamin C er ufarlig for alle. Pasienter som får høydose intravenøs vitamin C kan etterpå ha store forskjeller i konsentrasjon av vitamin C i blodet. Hvorfor, vet vi ikke. Hvordan denne forskjellen påvirker effekten av behandlingen vet vi heller ikke. Noen studier antyder at høydose vitamin C øker faren for nyreskader, og at jernnivåene i kroppen påvirkes. Dette må de kliniske studiene gi svar på før vitamin C brukes i generell behandling mot sepsis.

Et eksempel på at molekylærbiologien ikke er nok for klinikken?

I Norge har vi et godt regelverk som forhindrer at pasienter eller leger kan ta i bruk hva som helst i ren desperasjon. Det er mange biologiske grunner til at vitamin C burde være et godt hjelpemiddel mot sepsis. Men at noe burde fungere betyr ikke at det gjør det. De første kliniske studiene gir håp og behandlingen er tilsynelatende trygg. At en behandling mest sannsynlig ikke er skadelig og kanskje fungerer, er det egentlig et holdbart argument for å ta det i bruk?

Det er registrert 17 kliniske studier av vitamin C i sepsisbehandling som for øyeblikket rekrutterer pasienter. I skrivende stund er det bare noen få dager igjen til resultatene fra en større klinisk studie presenteres. I løpet av 2020 vil intensivleger fra hele verden samle seg til den første europeiske kongressen om vitamin C i intensivmedisin. Svaret på om vitamin C virker hos pasienter med sepsis kan dermed være rett rundt hjørnet.